近日，香港大学徐爱民课题组、生物医药技术国家重点实验室的何丽莊博士及中山大学肿瘤防治中心的束玲玲博士为共同通讯在Advanced Science在线发表题为Islet-Resident Memory T Cells Orchestrate the Immunopathogenesis of Type 1 Diabetes through the FABP4-CXCL10 Axis的研究论文。该研究发现在一型糖尿病 (T1D) 的发病进程中，胰腺中的组织驻留记忆T细胞（Tissue-resident memory T cells, TRM细胞）在适应性免疫活化中发挥重要促进作用。
TRM 细胞是驻留在组织中的免疫细胞，可快速抵御进入人体的病原体并为组织提供持久保护。然而，在以细胞毒性T细胞（CD8+ T细胞）持续攻击胰岛beta细胞为特征的一型糖尿病中，胰岛周围聚集的TRM细胞被发现是促进CD8+ T细胞浸润的始动因素之一。其中，脂肪酸结合蛋白-4（FABP4）为促进TRM细胞存活与其招募CD8+ T细胞浸润的关键调节因子。消融TRM细胞或剔除FABP4基因被发现可有效延缓小鼠T1D的进程。
一型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病。胰腺中聚集的CD8+T细胞持续攻击胰岛beta细胞，导致促进血糖吸收的胰岛素分泌不足。随着病程进展，体内过高的血糖水平将引发严重并发症，例如眼、神经、肾脏及心血管损伤，甚至可能引起糖尿病酮症酸中毒。然而，除传统的胰岛素替代疗法外，目前仍缺乏有效治疗方法。近期，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的一个T细胞标靶抗体替普利珠单抗（teplizumab），揭示了免疫疗法在延缓T1D发病方面的潜力。
前期临床研究报道，TRM细胞在新发病的 T1D 患者胰腺中的聚集。然而，TRM在T1D中的调节作用尚不明确。该研究团队首先确定了TRM细胞在T1D发病前于小鼠胰岛区域内聚集，并发现FABP4在TRM中高度表达。FABP4 是一种在细胞内参与运输脂肪酸、调节脂质代谢、促进炎症代谢及胰岛素抵抗的脂肪酸结合蛋白，与肥胖、2 型糖尿病和动脉粥样硬化等代谢性疾病密切相关。该研究团队成员利用细胞移植及细胞共培养技术，发现FABP4 可促进TRM细胞生存，并通过上调趋化因子CXCL10的释放，增强TRM细胞对CD8+ T细胞的招募能力。通过利用中和抗体介导的TRM细胞消融技术及FABP4基因缺失小鼠，该团队从动物水平上证明TRM细胞的聚集是胰腺内适应性免疫活化的关键步骤，而FABP4是增强TRM细胞致病功能的关键调节因子。
此项成果将为T1D的新药研发提供宝贵研究基础。该团队的先前研究已证明，FABP4在T1D发病前期可通过调节巨噬细胞加剧胰腺中的炎症反应，在幼年小鼠中抑制FABP4可有效延缓T1D的进程（JCI Insight. 2021. PMID: 33690220）。结合本次研究发现，FABP4被证明在T1D进程中对先天性免疫及适应性免疫活化均有促进作用，进一步彰显了以FABP4为靶标治疗T1D的潜力。考虑到TRM细胞的天然免疫防御功能，靶向FABP4的小分子抑制剂或中和抗体为T1D相关免疫疗法的研发提供了新的线索。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202308461
本文转载自公众号“BioArtMED”
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原标题：《【科技前沿】Adv Sci丨徐爱民课题组揭示组织驻留记忆T细胞在一型糖尿病中发挥关键致病作用，为T1D药物研发提供新线索》
